L'histoire se déroule en 1882. La guerre de Sécession entre les États confédérés et l'Union a pris fin. À Appaloosa, une ville en apparence ordinaire, se produisent des événements tragiques : Randall Bragg, un riche fermier des environs, profite de la puissance que lui confère sa fortune pour avoir la mainmise sur la région. Il laisse ses hommes faire régner la terreur à Appaloosa et, lorsque le shérif et ses adjoints viennent chercher deux hommes de Bragg pour les incarcérer, ce dernier les abat de sang froid.
C'est dans ces circonstances que le conseil municipal de la petite ville va demander à Virgil Cole, flanqué de son adjoint Everett Hitch, de rétablir l'ordre à Appaloosa. Cole et Hitch vont cependant avoir du fil à retordre car, durant les douze ans qu'a duré leur collaboration, leur duo n'a jamais été aux prises avec un adversaire de cette envergure.